标签： 胰腺癌

来源：《Nature Communications》

耶鲁大学医学院的一项新研究挑战了传统观点。研究发现，肥胖促使胰腺β细胞产生应激，转而分泌胆囊收缩素，而非胰岛素。这种激素会驱动胰腺外分泌细胞癌变，从而促进胰腺导管腺癌的发展。在小鼠模型中，敲除胆囊收缩素基因可显著减少肿瘤生长。该激素或可作为胰腺癌早期筛查的生物标志物。

来源： Science

宾夕法尼亚大学在《科学》上发表的一项临床前研究表明，在胰腺导管腺癌小鼠模型中，使用靶向KRAS突变的实验性药物（RMC-9945和RMC-7977）清除微观癌前病变（PanINs），可使中位总生存期延长三倍；在肿瘤形成前干预的动物，生存期是确诊后治疗组的两倍。这是首次证实药物干预可在癌前阶段阻止胰腺癌发展，为“癌症拦截”策略提供了概念验证，有望未来应用于胰腺癌遗传高危人群的主动干预。

来源：Gastroenterology

印第安纳大学团队在小鼠模型中通过两种方法消耗纤维蛋白原后发现，胰腺导管腺癌的原发肿瘤缩小，肝转移灶显著减少。纤维蛋白原在胰腺肿瘤微环境中大量沉积，促进肿瘤生长和侵袭性。研究提示将患者体内升高的纤维蛋白原水平恢复至基线，而非完全清除，或可成为辅助化疗的新策略，为改善胰腺癌预后提供了潜在靶点。

来源：Journal of Clinical Investigation

研究发现，GATA6基因是调控胰腺癌细胞在“经典亚型”（化疗敏感）与“基底亚型”（化疗耐药）之间转换的关键分子开关。KRAS-ERK信号通路通过抑制GATA6表达驱动细胞向耐药状态转变。阻断该通路可恢复GATA6水平，使癌细胞重新对化疗敏感。这一机制为联合靶向治疗与化疗改善胰腺癌疗效提供了理论依据。

来源：《细胞》

研究发现，胰腺癌细胞通过感知细胞外基质（ECM）的距离，在“快速增殖”与“自噬存活”两种状态间灵活切换。远离ECM的细胞上调自噬水平，从而抵抗化疗；而接触ECM的细胞则快速分裂。通过抑制整合素α3可迫使所有细胞进入高自噬状态，使自噬抑制剂羟氯喹的杀伤效果提升50%。该发现揭示肿瘤内异质性机制，为联合治疗提供新策略。

来源： 《Cancer Discovery》

冷泉港实验室研究团队利用3D成像技术发现，在胰腺癌形成前，肿瘤相关成纤维细胞（myCAFs）会释放信号吸引交感神经纤维。神经纤维释放的去甲肾上腺素会激活myCAFs，形成自强化环路，共同营造利于癌变的微环境。动物实验显示，使用神经毒素阻断该环路可使肿瘤生长减少近50%。这一发现揭示了神经在胰腺癌早期发展的主动作用，并提示神经阻断药物（如多沙唑嗪）联合现有疗法或成为新的治疗策略。

来源：《美国国家科学院院刊》（PNAS）

研究团队设计了一种靶向KRAS信号通路三个节点的三重联合疗法，结合实验性KRAS抑制剂、已批准的肺癌药物与一种蛋白质降解剂。在胰腺导管腺癌小鼠模型中，该疗法成功诱导了肿瘤的显著且持久的消退，且未引起明显毒性反应，从而避免了治疗耐药性的产生。这一结果为开发新的胰腺癌临床治疗方案奠定了基础。

来源：《分子与细胞内分泌学》

巴西研究团队发现，胰腺癌通过激活胰腺星状细胞产生大量蛋白periostin，重塑肿瘤周围的细胞外基质，从而为癌细胞“铺路”，使其得以早期浸润神经（即“神经周围侵袭”）。这一过程是胰腺癌高侵袭性和易转移的关键，且所形成的纤维化微环境还会阻碍化疗药物渗透。该研究整合了24例样本的单细胞及空间转录组数据，指出periostin和星状细胞是潜在治疗靶点。阻断其作用或可延缓神经侵袭，为开发针对胰腺癌及其他具有类似机制癌症的精准疗法提供新方向。

来源：《自然-通讯》

西班牙国家癌症研究中心团队发现，人体先天免疫的补体系统中，FCN1和PLAT基因突变会增加罹患胰腺导管腺癌的风险，有望成为高危人群筛查的生物标志物。研究还揭示，补体系统其他基因的活性可影响肿瘤内“防御型”与“调节型”免疫细胞的浸润水平，从而影响患者预后。这一发现不仅为建立早期筛查项目提供了新依据，也为破解胰腺癌“冷肿瘤”特性、开发针对补体系统基因的新免疫疗法提供了潜在方向。

来源：《自然·通讯》

意大利技术研究院团队利用人工智能算法catRAPID设计出一种名为Apt1的核酸适配体，能特异性结合DNA修复蛋白RAD51，阻碍其与BRCA2的相互作用。体外实验表明，Apt1可延缓胰腺癌细胞DNA修复，使其对奥拉帕尼等化疗药物更敏感，甚至在更低剂量下增强疗效，且对健康细胞影响有限。该研究为目前治疗选择有限的胰腺癌提供了新的联合治疗策略，有望推动后续临床试验。